A la hora de tocar, su preferencia era la guitarra, aunque sabía tocar la batería. Fue un amigo de la infancia, Cliff Burton, quien lo influyó a tocar el bajo.Henry hizo también las pruebas más adelante para ingresar en Guns N' Roses, pero no fue elegido. Duff en su adolescencia tocó en más de 31 bandas, entre ellas: The Fastbacks, The Fartz and 10 Minute Warning.
A los 19 años, McKagan, ya era adicto a la heroína, al igual que su novia y su compañero de habitación en Seattle. Luego se mudaría a Los Ángeles para buscar ingresar en alguna banda.
Guns N' Roses
Duff Mckagan conoció a Slash y Steven Adler (que tocaban en Road Crew) por medio de un anuncio: "Se busca bajista que le guste el estilo de Aerosmith". Él respondió al anuncio muy contento. Después de ser aceptado y empezar a tocar; Mckagan conoció a Axl Rose y Izzy Stradlin de Hollywood Rose. Después de que Axl e Izzy dejaran Hollywood Rose, Duff llamó a Steven Adler y Slash, que al principio no aceptaba formar parte del naciente grupo después haber sido rechazado por su estilo "bluesy" en un primer intento de ingreso.Después de formar esta alineación, cambiarían su nombre a Guns N' Roses, el pertenecer a esta banda reconocida mundialmente fue solo el comienzo de la carrera del bajista. Perteneció a Guns N' Roses hasta el año 1996, año en que se fue por "no aguantar más a Axl Rose". El 14 de octubre del 2010 Duff volvió a tocar con la banda por primera vez desde 1996, como invitado en el 02 Arena de Londres, según Axl Rose fue una concidencia: "al final del pasillo de mi hotel se escuchaba una música muy fuerte y alguien tocando y yo me pregunte que es eso, para mi sorpresa oh...era Duff ". Mckagan toco el bajo en You Could be Mine, la guitarra en Nice Boys y Knocking' On Heaven's Door y la pandereta y guitarra que le presto Ron Thal en Patience.
En 1993, Duff realizó su primer álbum en solitario, Believe In Me, con el que inició una gira. Duff también ha realizado un álbum con su otra banda, Neurotic Outsiders, también formada por Steve Jones de los Sex Pistols, Matt Sorum compañero en Guns N' Roses, y John Taylor de Duran Duran.Además de cantar domina el bajo, la guitarra, la batería y el piano.
Duff tocaba siempre el bajo con uñeta y con un sonido metálico característico, que le daba a la banda un sonido único con aquel instrumento.
En el 2002 McKagan se reunió con dos de sus ex compañeros de Guns N' Roses, Slash y Matt Sorum, para un concierto benéfico. Entonces se les ocurrió formar una banda, para eso reclutaron al guitarrista Dave Kushner y realizaron audiciones para encontrar un cantante. Finalmente eligieron a Scott Weiland (ex Stone Temple Pilots) como el vocalista de la banda que pasó a llamarse Velvet Revolver.Con Velvet Revolver llevan editados dos discos Contraband que vio la luz en el 2004 y Libertad que salió a la venta en el año 2007. Actualmente se encuentra otra vez en estudio con Velvet Revolver retocando temas nuevos para el siguiente albúm, y seleccionando con sus compañeros a un nuevo vocalista.
A finales de 2007, McKagan rescata el proyecto Duff McKagan's Loaded, un grupo formado en 1999 por Mike Squires a la guitarra, Jeff Rouse al bajo, Geoff Reading a la batería y el propio Duff como cantante y guitarra. En abril de 2009 editan su cuarto trabajo, Sick, y emprenden una gira mundial.
En septiembre de 2009, Duff participó en la grabación de Slash, el primer álbum en solitario de su amigo Slash. Duff aparece en la canción "Watch This" junto a Dave Grohl (Foo Fighters, ex-Nirvana).En septiembre del 2011 participo en un concierto tributo a Nevermind album de Nirvana por su 20 aniversario, tocando y cantando el tema Lithium, el dinero recaudado fue para ayudar a una niña con su enfermedad.
El 12 de noviembre se presento en el Festival Maquinaria junto a su banda Duff McKagan's Loaded, con el cual tocaron el Exito de su ex banda Guns N' Roses "It so easy".
Walking Pappers
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